PHILADELPHIA - upinzani wa antibiotic ni tishio kubwa la afya, na watu milioni mbili nchini Marekani wanapata maambukizi ya kupambana na antibiotic kwa mwaka, kwa mujibu wa Kituo cha Kudhibiti na Kuzuia Magonjwa (CDC). Bakteria mbaya ya gram, ikiwa ni pamoja na aina kama E.coli na Salmonella, mara nyingi ni vigumu sana kuua kwa sababu ya ulinzi wao wawili-pronged - wana makundi mawili badala ya moja, na pia kuwa na pampu nyingi za sumu zinazoingia ndani ya membranes ili kufukuza antibiotic yoyote ambayo inaweza kufanywa. Sasa wachunguzi wa Jefferson wamefunua jinsi ya kulenga wote wa ulinzi huo kwa hit moja, ambayo inaweza kusaidia kufanya antibiotics kuwa na ufanisi zaidi.

"Tulionyesha kwamba kuingilia kati ya molekuli ya RNA (tRNA) ya uhamisho, kwa njia ambayo ni ya kipekee kwa bakteria, inakera uwezo wa seli ya bakteria kufanya protini za utando zinazohitajika kwa kizuizi cha madawa ya kulevya na shughuli za efflux," anasema mwandishi mwandamizi Ya-Ming Hou, PhD, Profesa wa Biochemistry katika Chuo Kikuu cha Sidney Kimmel Medical Jefferson (Chuo Kikuu cha Philadelphia + Chuo Kikuu cha Thomas Jefferson). Kazi ilichapishwa katika jarida Mfumo wa Kiini.

molekuli ya TRNA sio lengo la kuzuia antibiotic. Molekuli hizi ni sehemu ya mashine za ujenzi wa protini ambayo ni muhimu kwa kazi ya kila siku ya seli katika kila kiumbe hai. Hata hivyo, timu ya Dk Hou ya kuchunguza aina ya kemikali "mapambo" mchakato katika tRNAs bakteria ambayo haipo kutoka seli za binadamu. Tofauti hii kati ya bakteria na wanadamu hufanya mchakato huu uwe bora zaidi wa madawa ya kulevya, kwa kuwa huenda huathiri seli ndogo za binadamu.

TRNAs hupambwa na makundi ya kemikali ambayo yanaongezwa baada ya tRNAs kuunganishwa katika seli. Kikundi cha Dk Hou kilichunguza mapambo kama hayo, kuongezea kikundi cha methyl kwenye eneo fulani kwenye mgongo wa tRNAs kadhaa. Katika kazi ya awali, maabara ya Dk Hou yalionyesha kwamba wakati tRNA hizi zilipoteza kwenye methylation hii, walikuwa na uwezekano mkubwa wa kuunda makosa katika jengo la protini. Lakini sio protini tu, tRNAs zilizosababishwa zimeathirika sana na makosa katika protini za kujenga ambazo hukaa ndani ya membrane ya seli.

Matokeo haya yalifanya Dr. Hou kufikiri kuwa labda kasoro katika methylation ya TRNA inaweza kuathiri si tu ya bakteria ya toxini-pampu, lakini jeshi la aina nyingine za protini ambazo husaidia kuweka membrane imara na ya kushikamana.

Katika jarida hili, pamoja na mwandishi wa kwanza wa mwandishi baada ya Isao Masuda na wengine, Dr Hou alijaribu kama hizi tRNAs vibaya zinaweza kufanya bakteria zaidi ya kuambukizwa na antibiotics, kwa kujenga bakteria ambao ni kizazi na uharibifu katika kufanya mapambo ya kikundi methyl.

Kupitia mfululizo wa kifahari wa majaribio, timu ya Daktari Hou ilionyesha kwamba bakteria hizi zilikuwa na utando ambao ulikuwa chini ya ushirikiano na unaozidi zaidi kuliko kawaida. Bakteria zilizo na tRNA zisizo na ufanisi hazikuwa na ufanisi mdogo wakati wa kusukuma nje kemikali zinazohusiana na bakteria ya kawaida, wakidai kuwa pampu zao za sumu zinaathiriwa. Hatimaye timu ilionyesha kuwa wakati bakteria yenye tRNAs ambazo hazijitokeza zilipatikana kwa antibiotics mbalimbali, walikufa kwa kasi na pia hawakuwa na uwezo mdogo wa kuendeleza upinzani wa madawa ya kulevya.

"Kasi ya mauaji ni muhimu katika antibiotics," anasema Dk. Hou. "Inachukua muda mrefu kwa bakteria kufa kutokana na dawa za kuzuia antibiotics, wanapaswa kuendeleza upinzani zaidi."

Wakati makampuni ya dawa kama vile AstraZeneca na GSK wamegundua misombo ambayo inaweza kuzuia enzyme ya kufanya methylation muhimu kwenye tRNAs, maendeleo imesimama. Sababu ya msingi ni kwamba inhibitors haziwezi kupitia kwa njia ya muundo wa kinga ya bakteria, ambayo inajumuisha changamoto kubwa inayokabiliana na shamba lote la ugunduzi wa antibiotic.

Dr Hou anakubali changamoto. "Kwanza, tunahitaji kuunda inhibitors kwa njia ya kuwa na uwezo wa kuingia kiini kwa ufanisi zaidi," anasema Dr Hou. "Kisha, kuchanganya inhibitors hizi na antibiotics za jadi kuua bakteria kwa kasi na kupunguza uwezekano wa upinzani wa antibiotic."

Kwa sasa, hakuna madawa ambayo yanaweza kushambulia njia hii kwa ufanisi. Kazi ya Dr Hou sasa inafanya kazi katika kuendeleza inhibitors bora.

Utafiti huo ulifadhiliwa na misaada kutoka kwa Taasisi za Afya za Marekani za Marekani (GM108972, GM114343 na GM080279) na National Science Foundation (DMR-1120901 na MCB-1149328), Kituo cha Allen Discovery katika Stanford juu ya Systems Modeling of Infection (kwa KCH) , Taasisi za Utafiti wa Afya ya Kanada (MIH-MIH-77688), ushirikiano wa JSPS baada ya kazi na Chan Zuckerberg Biohub.

Rejea ya Kifungu: Isao Masuda, Ryuma Matsubara, Thomas Mkristo, Enrique R. Rojas, Srujana S. Yadavalli, Lisheng Zhang, Mark Goulian, Leonard Foster, Kerwyn Casey Huang na Ya-Ming Hou, "TRNA Methylation Ni Ulimwenguni Mpote wa Kupambana na Madawa ya Madawa ya Madawa , "Mifumo ya Kiini, DOI: 10.1016 / j.cels.2019.03.008, 2019.